La zona de transformación del cuello uterino: el vivero de una estirpe excepcional de células madre

El cuello del útero, o cérvix uterino, es la porción del útero que está en contacto directo con el medio externo, dentro de la vagina.

Se compone de dos partes bien diferenciadas: el exocérvix (o “parte externa” del cuello uterino), y el canal endocervical, que es el “túnel” a través del cual los espermatozoides ascienden hacia el interior del útero, primero, y hacia las trompas de falopio, después, para dentro de ellas fecundar el óvulo materno, y de ese modo dar lugar a un embrión, y si todas las cosas van bien, a un nuevo individuo de la especie nueve meses más tarde.

Se da la circunstancia de que ambas porciones del cuello uterino, el exocérvix y el canal endocervical, se hallan tapizadas por dos “pieles” de células (llamadas en lenguaje científico “epitelios”) totalmente diferentes:

• el exocérvix, es, como se ha dicho, el que está en contacto más directo con el medio exterior en la vagina, que es un medio en principio hostil, ácido, y plagado de bacterias y frecuentemente, hongos, que conviven en un equilibrio biológico fácilmente alterable, y está revestido por un epitelio muy resistente, constituido por varias capas de células planas (llamadas “escamosas”), a modo de una coraza, precisamente, de escamas;
• al contrario, el canal endocervical, que en principio no está en contacto con el exterior, está revestido por una única capa de células mucho más frágiles, pero altamente especializadas en la producción de un moco sofisticado, que actúa bien como tapón frente a la entrada de elementos extraños desde el exterior, bien, si la ocasión lo requiere, como facilitador del paso de los espermatozoides hacia el interior.

Figura 1

Es decir, en el cuello uterino hay una línea en la que confluyen dos epitelios, uno extremadamente frágil y vulnerable, pero en principio “escondido” en el interior del propio cuello, flanqueando el canal endocervical, y otro muy resistente a las agresiones del exterior, sin otra función que la de actuar de escudo protector frente al medio intravaginal (Figura 1).

Sin embargo, las cosas en la realidad no son tan perfectas como se acaba de describir.

De hecho, es muy frecuente, sobre todo durante la vida fértil de una mujer, que el epitelio del canal endocervical “asome” en mayor o menor medida a la vagina, donde se expone, con prácticamente nula capacidad de defensa, a todos los elementos potencialmente agresivos para él que conviven en el ecosistema de la vagina, y a otros que pueden penetrar en la misma, generalmente transportados por el pene masculino durante las relaciones sexuales.

De estos últimos, los más peligrosos conocidos son los virus, especialmente algunos miembros de la familia de los papilomavirus (HPV), que pueden infectar las células y convertirlas en cancerosas. Esto es algo que la naturaleza no puede permitir de ninguna manera, ya que el cérvix de la inmensa mayoría de las mujeres que tienen relaciones sexuales entra en algún momento de su vida en contacto con el HPV y, si a través de los millones de años de la evolución de nuestra especie no se hubiera desarrollado algún tipo de mecanismo protector, la especie necesariamente se hubiera extinguido.

El mecanismo protector desarrollado consiste en convertir las células vulnerables del canal endocervical expuestas al exterior en las células, totalmente diferentes, del exocérvix. Sin embargo, esto que suena fácil, desde el punto de vista biológico es un proceso complicadísimo que requiere cierto tiempo y ciertas maniobras biológicas muy arriesgadas.

En primer lugar, el proceso de transformación de unas células en otras debe producirse en todo lo amplio de la porción de canal endocervical evertido, expuesto al exterior. Se trata de una especie de anillo más o menos regular que bordea a todo el orificio del cuello uterino, y que, debido a la transformación de unas células en otras, recibe el nombre de “zona de transformación” (Figuras 2 y 3).

Figura 2

Figura 3

La transformación en sí, como hemos aludido, no es algo que se produzca directamente como por arte de magia, sino que requiere de varios pasos, cuyo conjunto se denomina “metaplasia escamosa”, precisamente porque las células glandulares del endocérvix se transforman en células escamosas del exocérvix: en primer lugar, las células endocervicales sufren un proceso denominado de “desdiferenciación”; es decir, pierden su “identidad” final, para retroceder a etapas de su desarrollo anteriores, y convertirse en lo que denominamos células más indiferenciadas. Las células indiferenciadas presentan la ventaja de que pueden adquirir otra “identidad”, en este caso la de células escamosas “protectoras”, pero al mismo tiempo presentan facetas que desde un punto de vista biológico son peligrosísimas: tienden a reproducirse a muchísima mayor velocidad que las células diferenciadas (una de las características principales de las células cancerosas), y este hecho en sí propicia que su ADN sea más propenso a cometer errores durante su replicación (lo que conocemos como “mutaciones”), o a ser colonizado por virus, que a su vez pueden inducir la conversión de la célula en célula cancerosa. Es decir, el proceso mediante el cual la naturaleza intenta evitar que un determinado tipo de célula muy vulnerable se exponga al peor riesgo biológico imaginable, convertirse en célula tumoral, entraña, durante un periodo del propio proceso de transformación, ¡ese mismo riesgo! 

Alguien tiene que velar porque ese riesgo desaparezca, o se minimice, y nuestro grupo, a raíz de los resultados obtenidos en varios modelos experimentales utilizando los productos vertidos a su propio medio de cultivo (“medio condicionado”) por las células madre uterinas obtenidas del cérvix (huCESCs), tiene fundados elementos para pensar que son estas últimas el verdadero “estado mayor” que controla todas las operaciones que se llevan a cabo en ese verdadero campo de batalla vital que es la zona de transformación del cuello uterino (Figuras 4-6).

Figura 4

Figura 5

Figura 6

Por cierto, la zona de transformación cervical es la única zona del cuerpo humano conocida donde tiene lugar un proceso de estas características, en el que:

1. células vulnerables, en principio protegidas, por hallarse en un lugar sin contacto con los riesgos del medio exterior, se ven expuestas en gran número y de manera constante, a dicho medio exterior.

2. Cuando esto ocurre, de inmediato se pone en marcha un mecanismo conocido como metaplasia escamosa, mediante el cual estas células frágiles son reconvertidas en células completamente distintas, muy resistentes;

3. para ello, primero han de ser desposeídas de su identidad y revertidas a estadios más inmaduros de su desarrollo (desdiferenciación), a partir de los cuales ya pueden adquirir una identidad nueva. Durante esta etapa de desdiferenciación, corren un riesgo aumentado de convertirse en células cancerosas;

4. una vez adquirida la nueva identidad, es muy deseable que se reproduzcan más rápidamente de lo normal, para sustituir lo antes posible a la población de células vulnerables, pero no tan rápido, como para convertirse en células cancerosas, ya que el primer paso en la transformación tumoral es una reproducción excesivamente rápida (“proliferación exagerada”).

5. Todo este proceso tiene lugar en un medio biológicamente hostil (el de la vagina), en el que conviven en equilibrio varios microorganismos (bacterias, hongos) y en el que pueden penetrar otros que propicien la inflamación.

En este contexto, debe existir algún tipo de “inteligencia biológica” que controle:

1. que durante el proceso de metaplasia escamosa, en el que células glandulares se convierten en escamosas, el paso intermedio necesario de regresión a formas indiferenciadas no comporte riesgo de malignización.

1. que la proliferación excesiva necesaria para que las nuevas células más resistentes a los ataques del medio externo no se descontrole, y de inicio a una transformación tumoral.

1. que la presencia de bacterias, hongos y demás agentes biológicos que favorecen un ambiente proinflamatorio, que eventualmente, a su vez, podrían propiciar una transformción y progresión tumoral, esté controlada (“homeostasis”).

Nuestros resultados experimentales avalan que las huCESCs, efectivamente, actúan sobre las células diferenciadas de su entorno, secretando una serie de compuestos que actúan sobre ellas (“mecanismo paracrino”)

1. Controlando una proliferación excesiva biológicamente peligrosa, favoreciendo, por otro lado, un aumento de la proliferación, dentro de unos límites de seguridad. De hecho, hemos demostrado que el medio de cultivo que contiene dichos compuestos (“medio condicionado”) es muy activo frente a cánceres de mama altamente proliferativos, muy agresivos, y menos frente a aquellos con una baja tasa de proliferación, y por tanto, menos agresivos (Oncotarget 2014). Análogamente, hemos demostrado que el medio condicionado estimula de modo controlado la reepitelización de úlceras corneales, aumentando la proliferación de las células escamosas reparadoras (artículo Oftalmología). Ambos hallazgos, considerados en conjunto, reproducen exactamente los fenómenos que tienen lugar en la zona de transformación del cérvix uterino: control de la proliferación biológicamente peligrosa, estímulo de la proliferación de células diferenciadas para reparar rápidamente un defecto en la capa de protección.

2. Actuando directamente contra los microorganismos presentes en el medio vaginal, y el ambiente proinflamatorio que originan: nuestros trabajos han demostrado una marcada actividad antiinflamatoria, antibiótica (IOVS 2015) y antifúngica (datos sin publicar) del medio condicionado de las huCESCs, especialmente acusado este último frente a los hongos habitualmente presentes en la vagina (Candida albicans y Candida Glabrata) (Figura 7).

Figura 7

 José Schneider Fontán

Miembro del Comité Científico de Ficemu